Saints Row IV continua diretamente a história de seu antecessor Saints Row The Third. Nele o nível dos Third Street Saints será elevado ao máximo, tornando-se os líderes do mundo livre. Tudo começa com uma invasão alien catastrófica sobre a Terra. Em seguida os aliens transportam os Saints para um misterioso simulador. Agora cabe a você lutar para libertar a humanidade com superpoderes! Resista ao poder mental do alien ancião e faça o possível para escapar da simulação onde todos os Saints estão presos... Ou morra tentando.