A aventura se passa em um mundo aberto do estilo velho oeste muito famoso no brasil e em muitos outros países, com muitas atividades paralelas às missões e pelo qual é possível perambular livremente. Marston que é o personagem que o jogador controla nas suas aventuras,pode circular a pé pelo cenário e também montar a cavalo ou viajar em fast travels que são os famosos trens do velho oeste.

Na expansão undead nightmare, a história começa de forma pacífica, com john marston já de volta à sua família, mas a paz é destruída completamente quando sua mulher e filho são infectados por uma misteriosa doença que atacou toda a região. Então, cabe a marston abandonar sua casa novamente e partir pelos caminhos tortuosos da fronteira dos eua e méxico em busca da cura.