Prototype 2 dá continuidade à história de seu antecessor, trazendo o jogador devolta a uma Nova York infestada por um vírus mortal. Na história um soldado de nome James Heller retorna para a cidade e encontra sua família destruiída pelo vírus. Desesperado e tomado pelo ódio, o soldado entrou em uma missão suicida tentando levar o máximo de infectados consigo. Porém Alex Mercer, protagonista do primeiro jogo, o socorre e James acaba adquirindo poderes iguais aos dele. Graças a isso o soldado acha que Alex foi responsável pela infecção e o persegue em busca de vingança.