Em Mind over Mutant, o gamer controla o famoso animal Crash ao lado de Coco (sua irmã) para evitar que a ameaça terrível de Neo Cortex e N. Brio: um dispositivo capaz de controlar as mentes dos mutantes e da raça de Crash. Novos elementos na jogabilidade do novo Crash aparecem de maneira interessante. Controlar o pequeno animal com movimentos novos (tais como uma rápida esquiva e um contra-ataque que aumenta o dano causado pelo animalzinho) faz com que o gamer sinta-se à vontade e relembre de maneira nostálgica as intensas experiências com os jogos de antigamente.