Call of Juarez: Bound in Blood foi criado para trazer ao jogador a melhor experiência faroeste criada até então. O jogo deriva do gênero spaghetti-western: pistoleiros, criminosos, duelos, fugas de prisão, assaltos a banco, perseguições de carruagem e conflitos com nativo-americanos, similares a outro jogo do mesmo estilo, Gun. Ele apresenta dois personagens principais, os irmãos Ray e Thomas. O enredo do jogo se estabelece durante a Guerra Civil Americana e retrata as aventuras dos dois irmãos em diferentes cidades do México e Estados Unidos.