BioShock Infinite é uma aventura Bioshock totalmente diferente situada no cenário de Columbia, uma enorme cidade que fica no céu. Os jogadores assumem o papel de um azarado ex-agente Pinkerton, Booker DeWitt, enviado para Columbia no ano de 1912 para regatar Elizabeth, uma jovem garota aprisionada ali desde a infância.
DeWitt irá cultivar uma relação com Elizabeth, aperfeiçoando suas habilidades com as dela, possibilitando que eles escapem de uma cidade que está literalmente caindo do céu. Você aprenderá a lutar contra inimigos em batalhas aéreas ultra-velozes, duelar em ambientes tanto abertos quanto fechados, e dominar o poder de dezenas de novas armas e habilidades.